Auf der Grundlage zehntausende Jahre alter, zerstückelter DNA haben Forschende das Genom einer Gruppe von bisher unbekannten Bakterien rekonstruiert und ein pr?historisches Molekül wiederhergestellt. Für dieses nun in ?Science“ ver?ffentlichte Ergebnis haben sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verschiedener Fachbereiche – von Arch?ologie über Bioinformatik bis Chemie – zusammengeschlossen: Mit den dafür entwickelten bioinformatischen Methoden wollen sie nach neuen Wirkstoffen suchen.

Bakterien stellen eine Vielzahl spannender Chemikalien her, sogenannte Naturstoffe – darunter zahlreiche Antibiotika und andere therapeutische Wirkstoffe. Für die Wissenschaft sind sie eine der wichtigsten Quellen neuer Arzneimittel – bisher suchen Forschende aber nur in heute lebenden Bakterien danach. Doch da Bakterien die Erde seit mehr als drei Milliarden Jahren besiedeln, gibt es in mittlerweile ausgestorbenen Bakterien eine enorme Vielfalt an Naturstoffen mit therapeutischem Potenzial.

Um diese Quelle zu erschlie?en, haben sich Forschende um den Chemiker Pierre Stallforth, Abteilungsleiter am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie (Leibniz-HKI) und Professor für Bioorganische Chemie und Pal?obiotechnologie an der Universit?t Jena, sowie die Arch?ogenetikerin Christina Warinner, Associate Professor an der Harvard University und Gruppenleiterin am Max-Planck-Institut für evolution?re Anthropologie (MPI-EVA), zusammengeschlossen. ?Es ist uns erstmals gelungen, Substanzen neu herzustellen, die vor hunderttausend Jahren von Bakterien produziert wurden – die Pal?ofurane“, sagt Stallforth. Als Grundlage diente Bakterien-DNA: Diese enth?lt die Baupl?ne für Enzyme, die wiederum chemische Verbindungen zusammenbauen k?nnen. ?Mit dieser Studie haben wir einen wichtigen Meilenstein erreicht, um die enorme genetische und chemische Vielfalt unserer mikrobiellen Vergangenheit aufzudecken“, erg?nzt Warinner.

Ein Puzzle aus Milliarden von Einzelteilen

Wenn ein Organismus stirbt, wird seine DNA schnell abgebaut und zerf?llt in eine Vielzahl winziger Bruchstücke. Diese DNA-Fragmente k?nnen identifiziert werden, indem sie mit Datenbanken heutiger Organismen abgeglichen werden. Doch ein Gro?teil der DNA geh?rt zu unbekannten, heute m?glicherweise ausgestorbenen Mikroorganismen.?

Die jüngsten Fortschritte in der Informatik machen es jedoch m?glich, die DNA-Fragmente wieder zusammenzusetzen – ?hnlich wie die Teile eines Puzzles –, um auch unbekannte Gene und Genome zu rekonstruieren. Bei den stark abgebauten, extrem kurzen DNA-Fragmenten aus der Steinzeit eine gro?e Herausforderung: ?Wir mussten unseren Ansatz v?llig neu überdenken“, erkl?rt Alexander Hübner, Postdoktorand am Max-Planck-Institut für evolution?re Anthropologie. Drei Jahre des Testens und Optimierens sp?ter, so Hübner, einer der Erstautoren der Studie, haben sie einen Durchbruch erzielt: Es gelang, DNA-Abschnitte mit einer L?nge von mehr als 100.000 Basenpaaren zu rekonstruieren und eine Vielzahl alter Gene und Genome wiederherzustellen. ?Wir k?nnen jetzt beginnen, Milliarden unbekannter alter DNA-Fragmente systematisch in lange verschollene bakterielle Genome aus der Steinzeit einzuordnen.“

Erforschung der mikrobiellen Steinzeit

Um an die DNA von steinzeitlichen Mikroorganismen zu gelangen, nutzte das Team Zahnstein von Neandertalern, die vor circa 100.000 bis 40.000 Jahren lebten und von Menschen, die vor 30.000 bis 150 Jahren lebten.?

Zahnstein ist der einzige Bestandteil des K?rpers, der im Laufe des Lebens versteinert und lebenden Zahnbelag in einen Friedhof mineralisierter Bakterien verwandelt. Mit Hilfe modernster bioinformatischer Methoden rekonstruierten die Forschenden daraus die Genome zahlreicher Bakterienarten. ?Die gro?e bioinformatische Herausforderung lag darin, Fehler in der abgebauten DNA zu beheben und Verunreinigungen zum Beispiel durch jüngere DNA auszuschlie?en“, sagt Anan Ibrahim, Postdoktorandin am Leibniz-HKI und ebenfalls Erstautorin der Studie.

Neben vielen Bakterien, die auch heute noch die menschliche Mundflora besiedeln, fand sie ein unbekanntes Mitglied der Gattung Chlorobium. Dessen stark gesch?digte DNA wies alle Merkmale eines fortgeschrittenen Alters auf und wurde im Zahnstein von sieben steinzeitlichen Menschen und Neandertalern gefunden. Alle sieben Chlorobium-Genome enthielten ein Biosynthese-Gencluster – den Bauplan für Enzyme – mit unbekannter Funktion. Ein besonders gut erhaltenes Chlorobium-Genom wurde aus dem Zahnstein der etwa 19.000 Jahre alten ?Roten Dame von El Mirón“, Spanien, rekonstruiert. Das 2010 in einer spanischen H?hle gefundene Skelett ist der ?lteste Beleg für eine Beisetzung in der Epoche des Magdalénien auf der Iberischen Halbinsel.

Eiszeitliche Chemie

?Nachdem wir diese r?tselhaften alten Gene entdeckt hatten, wollten wir herauszufinden, was sie bewirken“, sagt Ibrahim. Mit modernsten biotechnologischen Methoden gelang es den Forschenden, die Gene in lebende Bakterien einzubauen, die daraus tats?chlich funktionale Enzyme bildeten. Damit sind sie die ersten, die diesen Ansatz erfolgreich auf zehntausende Jahre alte Bakterien-DNA anwenden. Die reaktivierten Enzyme produzieren wiederum eine neue Familie mikrobieller Naturstoffe, die die Forschenden ?Pal?ofurane“ genannt haben.?

?Das ist der erste Schritt, um die verborgene chemische Vielfalt der Mikroben der Erdgeschichte zu erschlie?en“, sagt Martin Klapper, Postdoktorand am Leibniz-HKI und ein weiterer Erstautor der Studie.

Brücke zwischen den Geistes- und Naturwissenschaften

Dieser Erfolg ist das direkte Ergebnis einer einzigartigen Zusammenarbeit von Forschenden aus Arch?ologie, Bioinformatik, Molekularbiologie und Chemie, die technologische und disziplin?re Barrieren überwinden und wissenschaftliches Neuland betreten wollten. ?Mit der F?rderung durch die Werner Siemens-Stiftung wollen wir eine Brücke zwischen den Geistes- und Naturwissenschaften schlagen. Sie hat uns den Aufbau des neuen Forschungsbereichs Pal?obiotechnologie erm?glicht“, sagt Pierre Stallforth. Und Christina Warinner erg?nzt: ?So konnten wir Technologien entwickeln, um Moleküle neu entstehen zu lassen, die bereits vor hunderttausend Jahren produziert wurden.“ Für die Zukunft hofft das Team, diese Herangehensweise zur Suche nach neuen Antibiotika einsetzen zu k?nnen.

Neben der Unterstützung durch die Werner Siemens-Stiftung wurde die Arbeit u. a. durch die Max Planck-Gesellschaft, die Leibniz-Gemeinschaft und durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Jenaer?Exzellenzclusters ?Balance of the Microverse“ und des Sonderforschungsbereichs ChemBioSysExterner Link gef?rdert.